Basierend auf Patrick DeWitts Roman dreht sich der "The Sisters Brothers" Western um den schrägen Goldsucher Herman Kermit Warm, der im Jahre 1850, über 1000 Meilen in der Oregon-Wüste, bei seiner Reise nach San Francisco, von den berüchtigten Killern Eli und Charlie Sisters verfolgt wird. Eli befindet sich in einer persönlichen Krise und zweifelt an seiner eingeschlagen kriminellen Berufslaufbahn. Und Hermann hätte womöglich ein besseres Angebot für ihn...